НОВИНИ ОД ИСТРАЖУВАЊАТА ЗА ТРЕТМАН И ГРИЖА НА ПАЦИЕНТИ СО СПИНАЛНА МУСКУЛНА АТРОФИЈА

  • Спинална мускулна атрофија е ретка, генетска, прогресивна невромускулна болест која се јавува како последица на мутација или делеција на SMN1 генот
  • Најчеста генетска причина за смрт кај доенчиња и најчеста ретка болест која се јавува кај новороденчиња
  • Не постои лек за СМА, но во тек се клинички истражувања на лекови кои можат да имаат потенцијална терапевтска корист
  • Risdiplam e мала молекула на селективeн SMN2 модификатор на врзување, моментално во фаза на истражување, кој орално администриран води до зголемени нивоа на SMN протеинот низ целото тело

Спинална мускулна атрофија (СМА) е ретка, вродена, прогресивна невромускулна болест која предизвикува атрофија и слабост на мускулите и може да предизвика живото-загрозувачки компликации.[1] СМА е најчестата генетска причина за смрт кај доенчиња и е една од најчестите ретки болести која се јавува кај новороденчиња.[2] Клучна карактеристика на СМА е селективната дегенерација на долните моторни неврони во предниот рог на `рбетниот мозок. Ова води до прогресивна мускулна денервација, атрофија на скелетните мускули, општа слабост и конечно губење на моторните функции. Тоа може да доведе до тешки компликации, вклучувајќи потреба од респираторна, ортопедска помош и поддршка при хранење и одење, а сето може значително да влијае врз квалитетот на живот на пациентите и негувателите.

Спинална мускулна атрофија e автозомна рецесивна болест што значи дека се јавува како последица на мутација или делеција на две копии на генот за преживување на моторниот неврон 1 (анг. survival of motor neuron 1 = SMN1).[3] Ова резултира со недоволни нивоа на SMN протеинот кој е присутен низ целото тело, со многубројни функции во различни клетки и ткива. Овие функции вклучуваат клучни улоги во составувањето на рибонуклеопротеински комплекси, кои играат улога во составување и процесирање на mRNA. Предклиничките докази укажуваат дека, освен што влијаат на дегенерацијата на моторните неврони, намалените нивоа на SMN протеинот можат директно да влијаат врз скелетните мускули преку промени во растот на мускулните влакна, одржување и регенерација и оштетување на структурата и функционирањето на специјализираната невромускулна синапса. Ова може да доведе до трајна загуба на нервите, попречена невротрансмисија и намалување на мускулните влакна.

Инциденцата во светски рамки е 1 од 10.000 живородени деца, преваленцата е 1-2 од 100.000,[4] додека во РСМ моментално генетски се дијагностицирани и живеат 12 лица со СМА на возраст 1-65 годишна возраст.

Според возраста на која се појавува и највисокото физичко достигнување, постојат повеќе типови на СМА но најчести се тип 1, 2, 3 (Слика 1).[5-12] Тип 1 е живото-загрозувачка состојба која се манифестира веднаш после раѓање и е присутна кај 50% од лицата дијагностицирани со СМА.[12] Ако не се лекува, пациентите брзо развиваат тешка, симетрична парализа и никогаш не ја постигнуваат способноста да седат без асистенција. Како што напредува болеста, респираторната функција почнува да опаѓа и најголемиот дел од новороденчињата умираат пред 2-годишна возраст поради респираторна инсуфициенција. Тип 2 е сериозна болест која често се јавува помеѓу 6 и 18 месеци. Способноста за седење без асистенција се постигнува во одреден момент, но може да биде одложена и обично изгубена во тинејџерските години. Стоење без асистенција и одење никогаш не се постигнува. Мускулната слабост доведува до прогресивна сколиоза кај скоро сите засегнати пациенти. Комбинацијата на респираторната мускулна слабост и сколиоза може да резултира со рестриктивна белодробна болест. Некои развиваат зглобни контрактури и анкилоза на мандибулата. Тип 3 се јавува после 18-месечна возраст, обично децата имаат постигнато способност да одат. Со прогресија на болеста почнуваат да се губат моторните функции на горните екстремитети, развивајќи не-амбулантски компликации како тешка сколиоза, зглобни и мускулни контрактури. Тип 4 е најретката форма на СМА, со лимитирани информации во поглед на инциденца и преваленца.[13] Обично пациентите се дијагностицираат после 35-тата година а во ретки случаи СМА има спора прогресија на симптомите и ќе ја афектира способноста за движење. Од друга страна, СМА не е поврзана со когнитивно нарушување; интелектуалниот развој е нормален кај пациентите.[14]

Слика 1. Карактеристики на типови на спинална мускулна атрофија [5-12]

Третман на спинална мускулна атрофија

Во моментов, не постои лек за СМА, но постојат голем број на третмански опции (симптоматски) кои се применуваат за олеснување на симптомите и подобрување на квалитетот на живот на пациентите со СМА. Видот на потребните третмани зависи од сериозноста на симптомите и треба да се утврди со помош на тим на професионалци вклучени во грижата за пациентот. На пример, физиотерапијата и професионалната терапија можат да бидат корисни за да се утврдат соодветни помагала и прилагодлива опрема за во домашни и училишни услови. Овој тип на терапија може да овозможи и модификација на работата со цел да им помогне на пациентите да ја одржат својата подвижност и независност.

  • Фармаколошкиот третман

Досега единствен одобрен лек за СМА во Европа е nusinersen. Nusinersen е antisence олигонуклеотид SMN модификатор кој се користи за третман на генетски потврдена (5q) спинална мускулна атрофија. Одобрувањето се базирана врз податоците од клиничката студија ENDEAR кај пациенти со тип 1 СМА, CHERISH кај тип 2 и 3 до 9 годишна возраст. Се администрира интратекално (лумбална пункција), започнувајќи со доза на оптеретување во тек на 2 месеци и терапија на одржување на секои 4 месеци.[15] Најчестите несакани ефекти на nusinersen вклучуваат инфекции на горниот и долниот респираторен тракт, целосен или делумен колапс на белите дробови или лобус на белите дробови, опстипација, главоболка, болка во грбот и синдром на пост-лумбална пункција.[15] Во Република Северна Македонија, во моментов, сеуште nusinersen не е достапен лек за третман на СМА.

Според моменталните интернационални водичи [16,17], оптимална грижа за пациентите со СМА бара мултидисциплинарен пристап поради различноста на симптомите и медицинските потреби како мускулоскелетни компликации (тешка сколиоза, зглобни и мускулни контрактури) кои го намалуваат квалитетот на живот на пациентите и ја лимитира мобилноста, евентуално и интратекалната администрација на лекови. И покрај тоа што е одобрен еден лек за третман, на СМА, остануваат сеуште значителни незадоволени медицински потреби за лицата со СМА и нивните најблиски.

Во интерес на унапредување на грижата и задоволување на потребите на пациентите со СМА, бројни научници и експерти истражуваат нови молекули и подобрени третмански опции. Моментално, постојат голем број на лекови на хоризонтот кои можат да бидат од потенцијална терапевтска корист за лицата кои живеат со СМА. На слика 2, се прикажани лековите во развој кои моментално се истражуваат во клинички студии кај луѓето. Истите се поделени од дидактичка причина според механизмот на дејство, дали ја таргетираат основната генетика на СМА или ги штитат мускулите или моторните неврони.

Слика 2. Лекови кои моментално се истражуваат во клинички студии за третман на СМА

Risdiplam е кулминација на долгогодишно истражување и развој на фармацевтската компанија Рош во соработка со PTC Pharmaceuticals и Foundation SMA да се дизајнира селективен орален SMN2 модификатор на врзување кој ја зголемува инклузијата на ексон 7 за да произведе поголема количина на целосна SMN2 mRNA, а со тоа и SMN протеин. Risdiplam претставува мала молекула, селективeн SMN2 модификатор на врзување кој моментално е во фаза на истражување. Предклиничките и клиничките податоци укажуваат дека risdiplam, благодарение на системската дистрибуција, која ги вклучува централниот нервен систем, мускулите и крвта, води до зголемени нивоа на SMN протеинот низ целото тело. Клиничките студии RAINBOWFISH, FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH вклучиле пациенти од сите типови на СМА (пре-симптоматска СМА кај новороденчиња до пациенти на 60 годишна возраст) каде risdiplam бил администриран орално еднаш дневно. [18-24] (Слика 3)

Слика 3. Приказ на дизајн на четирите клинички студии кои го истражуваат risdiplam во третман на сите типови на СМА [18-24]

Неодамна Европската агенција за лекови (анг. ЕМА, European Medicines Agency) му додели PRIME (PRIORITY MEdicines) ознака на risdiplam за третман на лица со СМА. PRIME ознаката се доделува од страна на ЕМА како поддршка на процесот на генерирање податоци и развој за лекови кои ветуваат, обезбедувајќи патека за забрзана евалуација од страна на Агенцијата, со цел лекот потенцијално да биде достапен за пациентите порано, [25] до крај на 2019 година. Доделувањето на двете ознаки се базира врз податоците добиени од клиничките студии FIREFISH и SUNFISH.

Податоците од студијата FIREFISH, покажале дека доенчињата, со најтешкиот тип 1 на спинална мускулна атрофија, постигнале клучни моторни пресвртници после 1 година третман со risdiplam. Воедно, 41,2% од пациентите можеле да седат без поддршка во време од најмалку 5 секунди, [26] 64,7% од доенчињата можеле да седат (со или без поддршка), додека 52,9% постигнале контрола на исправено држење на главата после 12 месечен третман. Финално, 1 доенче (5,9%) ја достигнало целта и после 12 месеци успеало да стои (со поддршка на тежината). 90,5% од доенчињата биле живи и немале ниту еден настан во тек на 12 месеци третман со risdiplam. Дополнително, 58,8% од пациентите добиле оценка од 40 или повеќе поени според CHOP-INTEND скалата.[26] Средната промена од почетната вредност на 12-тиот месец според CHOP-INTEND скалата била 17,5 поени. Максималниот CHOP-INTEND скор бил 57 поени после 12 месечен третман, зголемен за максимални 49 поени после 8 месеци.[26]

SUNFISH студијата вклучила лица на возраст од 2-25 години со тип 2 или тип 3 СМА. Резултатите од проценката на MFM32 (motor function measure) скалата покажале подобрувања во тек на 12 месеци третман со risdiplam кај широк опсег на пациенти, на пр. 58% од сите пациенти имале подобрувања за минимум 3 поени на скалата од почетната вредност, вклучувајќи кај 71% од пациентите на возраст од 2-11 години и кај 42% на возраст од 12-25 години.[27]

Најчестите пријавени несакани ефекти во студијата SUNFISH биле пирексија (41%), кашлица (33%), повраќање (29%), инфекција на горниот респираторен тракт (26%), подолготрајна орофарингеална болка (22%) и назофарингитис (20%).[27] До денес, не се пријавени безбедносни наоди поврзани со третманот кои довеле до повлекување од студиите со risdiplam. [27,28]

При евалуација на податоците од студиите, мора да се земе предвид дека индивидуалните клинички студии се дизајнирани да дадат одговор на прашањата за безбедност и/или ефикасност на начин кој е специфичен и единствен за испитуваната молекула, така што студиите со различни дизајни на студии не можат лесно да се споредат или директно. Како таква, не е можно да се направат споредби или заклучоци за било кој лек врз основа на студии на други молекули со различни дизајни на студии.

Повеќе фактори треба да се земат предвид кога се проценува целокупниот здравствен статус на лицата со било кој тип на СМА, надвор од способноста за голтање, движење, дишење, кои се клучни при избор на кандидати за третман. Меѓу нив се времетраење на болеста пред започнување на третман (период помеѓу почеток на болеста и почеток на третманот), моторна функција, присутна сколиоза и потреба/поддршка за вентилација. [29-32]

И покрај податоците за безбедност и ефикасност кои ни се достапни од клиничките студии за повеќето лекови, треба да се земат предвид и потребната инфраструктура за администрација на лековите во случај кога овие лекови бидат регистрирани и достапни кај нас. Потребна ќе биде подготовка, логистика и планирање на човечки ресурси за интратекална администрација на nusinersen (анестезиолог, медицинска сестра, доктор и други). Од друга страна, потенцијалната употреба на risdiplam би била многу покомфорна за пациентот и неговото семејство бидејќи претставува лек кој се земе орално, во домашни услови кое дополнително го намалува товарот за здравствениот систем.

Референци:

  1. Farrar MA and Kiernan MC. The genetics of spinal muscular atrophy: progress and challenges. Neurotherapeutics. 2015;12:290- 302.
  2. Cure SMA. About SMA. 2018. достапно на: http://www.curesma.org/sma/about-sma/.
  3. Kolb SJ and Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin. 2015;33:831-46.
  4. Ingrid E. et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q–linked spinal muscular atrophy – a literature review. Orphanet Journal of Rare Diseases 2017 12:124.
  5. Dubowitz V. Eur J Ped Neuro. 1999; 3:49–51.
  6. Butchbach M. Front Mol Biosci. 2016; 3:7.
  7. Prior TW. Genet Med. 2010; 12:145–152.
  8. Crawford TO, et al. PLoS One. 2012; 7:4.
  9. Munsat T. Neuromuscul Disord. 1991; 1:81.
  10. Munsat T and Davies K. Neuromuscul Disord. 1992; 2:423–428.
  11. Bladen CL, et al. J Neurol. 2014; 261:152–163.
  12. D’Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71.
  13. SMA Foundation. http://www.smafoundation.org/wp-content/uploads/2012/03/SMA-Overview.pdf. пристапено: ноември 2018.
  14. Viollet L and Melki J. Handbook of Clin Neuro: Ped Neuro Part III. 2013; 113:8.
  15. Збирен извештај за особините на лекот, SPINRAZA (nusinersen) достапно на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_en.pdf.
  16. Mercuri E, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care, Neuromuscular Disorders 28 (2018) 103–115.
  17. Finkel R. S. et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscular Disorders 28 (2018) 197–207.
  18. Baranello G, et al. 2018. Presented at AAN 2018.
  19. gov/show/NCT02913482. пристапено: октомври 2018 г.
  20. Mercuri E, et al. 2018. Presented at AAN 2018.
  21. gov/show/NCT02908685. пристапено: октомври 2018 г.
  22. Chiriboga C, et al. 2018. Presented at WMS 2018.
  23. gov/show/NCT03032172. пристапено: октомври 2018 г.
  24. Bertini E, et al. Presented at WMS 2018.
  25. European Medicines Agency. PRIME Designation. 2018. достапно на: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-priority-medicines.
  26. Baranello G et al. FIREFISH Part 1: 1-Year Results on Motor Function in Babies with Type 1 SMA. S25.003. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.
  27. Mercuri E. Update from SUNFISH Part 1: Safety, Tolerability and PK/PD from the Dose-Finding Study, Including Exploratory Efficacy Data in Patients with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Risdiplam (RG7916). 007. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.
  28. Servais L et al. FIREFISH Part 1: Survival, Ventilation and Swallowing Ability in Babies with Type 1 SMA Receiving Risdiplam (RG7916). S25.008. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.
  29. Farrar MA, Vucic S, Johnston HM, Du SD & Kiernan MC. Pathophysiological insights derived by natural history and motor function of spinal muscular atrophy. Journal of Pediatrics. 2013;162(1):155–159.
  30. Ge X, Bai J, Lu Y, Qu Y & Song F. The natural history of infant spinal muscular atrophy in China: A study of 237 patients. Journal of Child Neurology. 2012;27(4):471–477.
  31. Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O’Hagen J, De VDC, et al. The changing natural history of spinal muscular atrophy type 1. Neurology. 2007;69(20):1931–1936.
  32. D’Amico A, Cuttini M, Ravà L, Mercuri E, Messina S, Pane M, et al. Clinical factors as predictors of survival in spinal muscular atrophy type I. Paediatrics and Child Health. 2008;18(Suppl. 1):S43–S47.

Автор: Науч. сор. д-р Иван Барбов, ЈЗУ Универзитетска клиника за неврологија, Скопје

Одговори

Вашата адреса за е-пошта нема да биде објавена. Задолжителните полиња се означени со *