Hemlibra® (emicizumab)▼ – нова тераписка опција за пациентите со хемофилија А

Хемофилија е второ по честота нарушување на системот на коагулација после von Wilebrand-овата болест. Хемофилија А е резултат на дефицит на фактор на коагулација VIII додека хемофилија Б на фактор на коагулација IX. Постојат 2 типа на хемофилија А: конгенитална форма каде дефицитот на факторот VIII е резултат на генски мутации/дефекти и стекната хемофилија А, која е ретко автоимуно заболување кое настанува како последица на создавање на авто-антитела кон сопствениот фактор VIII.[1] Третманот на хемофилија А се состои во супституција со концентрат на фактор на коагулација VIII кој може да биде прочистен, плазма-деривиран концентрат или добиен со рекомбинантна технологија. Апликацијата на супституционата терапија може да биде епизодна (по потреба) со цел менаџирање на актуелна крвавечка епизода или профилактичка, кога долготрајно и редовно се администрира фактор на коагулација (било плазма-деривиран или рекомбинантен) со цел да се превенира или сигнификантно да се намали честотата на крваречки епизоди [2]. Профилактичката терапија се состои од администрација на фактор VIII 2-3 пати неделно со цел да се одржува „траф‘’ вредност на факторот VIII над 1-2% во крвта. Сепак, и покрај редовниот профилактичен третман кај лицата со хемофилија А може да се јават клинички и супклинички крварења.[3] Од друга страна, честата потреба за интравенска администрација на фактор VIII е често непријатна и го влошува и онака нарушениот квалитет на живот на лицата со хемофилија А. Тоа се дел од причините за истражувања во оваа област, со цел пронаоѓање на нови тераписки опции кои ќе бидат поефикасни, побезбедни и ќе се администрираат поретко.

Hemlibra (emicizumab) е нов тераписки агенс за лекување на пациенти со хемофилија А. Hemlibra всушност e хуманизирано, биспецифично моноклонално антитело кое има функција да ги врзе активираниот фактор IX (фактор IXа) со факторот X и на тој начин да ја мимикрира улогата на факторот VIII овозможувајќи нормално продолжување на коагулационата каскада (Слика 1).[4,5] Hemlibra нема структурна хомологност со факторот VIII па не се очекува да индуцира развој на инхибитори кон факторот VIII ниту пак постоечките инхибитори влијаат врз хемостатската активност на Hemlibra. Овој лек се администрира супкутано (поткожно) еднаш неделно, еднаш на две недели или еднаш месечно. Покрај одобрувањето во САД, ЕУ и други земји, од неодамна е регистриран и во Македонија за профилактична терапија кај лица со хемофилија А со и без инхибитори.[6,7]

Слика 1. Hemlibra – механизам на дејство

Првите рани фази на испитување на Hemlibra биле спроведени во Chugai, Јапонија во 2012 година и до сега се спроведени 4 регистрациони, фаза III клинички студии (HAVEN 1, 2, 3 и 4).

HAVEN 1 е клиничка студија во која биле вклучени 113 возрасни лица и адолесценти со вродена хемофилија А со инхибитори на фактор VIII.[8] Пациентите биле рандомизирани во 4 групи да примаат Hemlibra како профилакса а претходно биле на епизоден или профилактичен третман со лекови за премостување. Примарната цел на студијата била да се испита годишната стапка на крвавења во гранката A (профилакса со Hemlibra) наспроти гранката B (без профилакса) во траење од 24 недели. Hemlibra бил администриран супкутано во почетна доза од 3 mg/kg/еднаш неделно во првите 4 недели; па после 5-та недела се продолжило со доза на одржување од 1,5 mg/kg/еднаш неделно. Во студијата е забележана многу висока редукција на годишната стапка на крвавења од 95% кај лицата кои примале Hemlibra како профилакса наспроти лицата кои не примале профилакса а претходно епизодно примале лекови за премостување (Гранка А) (Слика 2).[8] Во директна споредба на профилакса наспроти профилакса, забележана е редукција на стапката на годишни крварења за 88% кај лицата кои примале Hemlibra наспроти лицата кои примале профилакса со лекови за премостување (Слика 2).

Слика 2. HAVEN 1 – редукција на стапките на крварења наспроти претходна употреба на BPA (премостувачки лекови)

62,9% од пациентите кои примале профилакса со Hemlibra немале крвавење (нула крвавења) кое имало потреба од лекување наспроти само 5,6% од пациентите во групата без профилакса (Слика 3).[9] Подобрување на квалитетот на живот било забележано кај сите пациенти кои примале профилакса со Hemlibra почнувајќи од 5-та недела и истото се одржувало до 25 недела, без оглед на претходниот третман.[10]

 

 

Слика 3. HAVEN 1 – рандомизирана споредба на третирани крварења

Во HAVEN 2 студијата биле вклучени 88 деца со хемофилија А до 12 години и висок титар на инхибитори на епизоден или профилактичен третман со лекови за премостување.[11] Тие примале профилакса со Hemlibra со различен дозен режим, еднаш неделно, еднаш на 2 недели или еднаш на 4 недели во траење од 52 недели. Во студијата биле вклучени и 18 деца со хемофилија А и инхибитори да примаат профилакса со Hemlibra а претходно биле на профилакса со лекови за премостување. Кај овие деца биле евидентирани нула до една крвавечка епизода која барала лекување, со 99% (95% CI, 97,7–99,4) намалување на ризикот од крвавење во однос на претходната профилакса со лекови за премостување [11].

Во HAVEN 3 студијата биле вклучени пациенти постари од 12 години со тешка форма на хемофилија А без инхибитори кои претходно биле третирани со концентрати на фактор VIII епизодично или профилактички. Вкупно 152 пациенти биле рандомизирани во 4 гранки, да примаат Hemlibra еднаш неделно, еднаш на две недели и една контролна гранка без профилакса. Покрај примарната крајна цел, разлика во стапките на третирани крвавења помеѓу гранките, испитана била и преференцата за Hemlibra. 71% од пациентите ја завршиле анкетата за преференца, а 94% од нив се изјасниле дека преферираат третман со Hemlibra.[12]

Клиничката студија HAVEN 4 ја иследувала фармакокинетиката на Hemlibra администриран супкутано како профилакса еднаш на 4 недели кај возрасни и адолесценти, со и без инхибитори. Фармакокинетските профили на сите 4 студии, од база на податоци од 389 возрасни и деца, покажале дека по почетни дози од 3,0 mg/kg еднаш неделно во првите 4 недели, одржувани се стабилни концентрации во сите 3 режими за одржување од 1,5 mg/kg еднаш неделно, 3,0 mg/kg еднаш на секои 2 недели или 6,0 mg/kg еднаш на секои 4 недели, независно од возраста, расата и статусот на инхибитори.

Покрај високата заштита од крвавења, клиничките студии покажале и многу добар безбедносен профил на Hemlibra. Најчести несакани ефекти се реакции на местото на инјектирање, што е за очекување бидејќи лекот се администрира супкутано, потоа артралгија кај 15%, главоболка кај 14%, пирексија кај 6%, дијареа кај 5% итн.[14] Сериозни несакани реакции се јавиле кај само 17% од пациентите. Кај 2,7% од пациентите настанала тромботична микроангиопатија а кај 1,8% друг тромботичен настан. Единствениот смртен случај од сите иследувани пациенти во овие студии, не бил поврзан со испитуваниот медикамент.[8]

Заклучок

Hemlibra е биспецифично моноклонално антитело кое ја заменува функцијата на факторот VIII кој недостасува и на тој начин овозможува нормално функционирање на коагулационата каскада и превенција на крвавења. Откривањето на Hemlibra претставува нова ера во третманот на сите лица со хемофилија А овозможувајќи им бројни бенефити како: поткожна администрација, долготрајно дејство и поголема ефикасност.[15] Затоа Hemlibra има голем потенцијал да го промени моменталниот третмански пристап кај лицата со хемофилија А со и без инхибитори.

Референци:

  1. Janbain M, et al. J Blood Med 2015;6:143–50; CDC. UDC Report. 2014. Patient demographics. Достапно на:

https://www2a.cdc.gov/ncbddd/htcweb/UDC_Report/UDC_view1.asp?para1=NATION&para2=DEMOH&para3. пристапено: јули 2017.

  1. Franchini M and Mannucci PM. Blood Rev 2013;27:179–84.
  2. Manco-Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007;357:535–44.
  3. Kitazawa T, et al. Nat Med 2012;18:1570–4.
  4. Sampei Z, et al. PLoS One 2013;8:e57479.
  5. Uchida N, et al. Blood 2016;127:1633–
  6. Shima S, et al. N Engl J Med 2016;374:2044–
  7. Mancuso ME et al. ASH 2017; poster 1071.
  8. Oldenburg J, et al. N Engl J Med 2017;377:809–18.
  9. Oldenburg J, et al. EAHAD 2018; poster P120.
  10. Young G, et al. ASH 2018; oral presentation #623.
  11. Mahlangu J, et al. New Engl J Med 2018;379:811–22.
  12. Pipe S, et al. Lancet Haematol 2019; In press.
  13. Збирен извештај за особините на лекот Hemlibra (emicizumab) раствор за инјектирање.
  14. Morfini M. J Hematol Transfus 2016; 4(3):1051.

▼Овој лек подлежи на дополнително следење. Со тоа се овозможува брзо откривање на нови информации за безбедноста на лекот. Од здравствените работници се бара да пријават секаков сомнеж за несакана реакција за употреба на лекот.

Автор: Науч. сов. д-р Светлана Станковиќ, Универзитетска клиника за хематологија, Скопје

Одговори

Вашата адреса за е-пошта нема да биде објавена. Задолжителните полиња се означени со *