ALECENSA▼ (alectinib) ја менува парадигмата на третманот кај ALK позитивниот неситноклеточен белодробен карцином (NSCLC)

Примарниот белодробен карцином е најчест малигнитет кој во светот одзема по три животи секоја минута. Според Светската Здравствена Организација (СЗО) белодробиот карцином е причина за смрт кај 1.761.000 луѓе годишно, и претставува водечка причина за канцерска смрт кај двата пола, иако нешто почесто кај машкиот пол, односно кај 24% од заболената машка и 15% од заболената женска популација. (1)

Светските статистики говорат за инциденција од околу 2.093.876 низ целиот свет и истата има тенденција на опаѓање кај машката и тенденција за зголемување кај женската популација, посебно во Европа. (1, 2, 3)

Во последниве две децении се среќаваме и со променета дистрибуција во однос на патохистологијата. Во САД порано доминантниот планоцелуларен белодробен карцином има тенденција на опаѓање, наспроти аденокарциномот кој се зголемува кај двата пола (4). Во Европа истиот тренд го среќаваме кај машката, додека кај женската популација се забележува пораст на инциденцата на планоцелуларниот и аденокарциномот (5). Во Азиските земји пак, забележан е раст на  немикроцелуларните белодробни карциноми кај непушачи и групата е издвоена како посебен ентитет заради откриените специфични генетско-молекуларни карактеристики на овие тумори. (6, 7, 8)

До пред дваесетина години освен хируршки, пациентите се лекуваа со радио, хемиотерапија или конкурентна радио-хемотерапија. Хемотерапијата го достигна своето плато пред 10-тина години со нешто повисок процент на одговор кај прва линија и сé послаб одговор кај наредните хемотерапевтски линии. Денеска во светот со напреднување на генетските испитувања и откривање на се` поголем број на генетски мутации, се применуваат се` повеќе таргет и имунотерапии кај верифицираните мутации во туморите.

Молекуларна дијагностика и персонализирана медицина кај белодробниот карцином

По поставување на морфолошката дијагноза, следно се спроведува тестирање на биомаркери предиктивни за таргетиран третман. Оваа пракса зависи и од достапноста на дијагностичките и третманските можности на земјата и драстично варира помеѓу различни здравствени системи. (9)

EGFR (epidermal growth factor receptor) мутациите се бараат од 18-ти до 21-от егзон кај болни со несквамозен белодробен карцином, првенствено аденокарцином. Постоењето на оваа мутација овозможува примена на тирозин киназа инхибиторите како osimertinib (преферабилно), erlotinib, afatinib или gefitinib. (9, 10)

ROS1 ре-аранжмани се застапени со 1-4% кај напреднат белодробен аденокарцином. За нивно откривање се користи FISH техниката, додека имунохтохемијата е со ниска специфичност. NCCN препораките како тераписки можности кај пациенти со позитивен реаранжман на ROS1 предлагаат прволинијски третман со таргетирана терапија: crizotinib (преферабилно) или ceritinib. (9, 10, 11)

BRAF мутации се тестираат за да се открие евентуално BRAF V600 мутантен ген бидејќи овие пациенти можно е да одговорат на третман со BRAF-инхибитор со или без MEK-инхибитор. (9, 10, 11)

Експересија на PD-L1 (programmed cell death protein ligand – 1) се идентифицира со имунохистохемиски тестирања, а пациентите може да имаат бенефит од anti PD-1 и анти-PD-L1 лекови како што се pembrolizumab, atezolizumab или nivolumab. PD-L1 претставува динамичен биомаркер (експресијата е различна во различни делови на туморот и се менува со тек на времето) и пациентите кои се негативни имаат одреден бенефит од третманот.

АLK реаранжман, односно фузијата меѓу анапластична лимфом киназа и протеинот EML4 е застапена кај 2-5% од пациентите кои се тестираат. Се јавува кај пациенти со нескавозна неоплазма, непушечи, поранешни пушачи, пациенти во помлада возраст, повеќе кај жени, и кај пациенти кај кои не се откриени EGFR и KRAS мутации. (11)

Може да се испитува со било кој соодветен валидиран метод. FISH претставуваше историски стандард, но IHC во поново време станува примарен тест кој ја детерминира терапијата. NGS (Next Generation Sequencing) е нова технологија која ја наоѓа својата примена. (10)

Според светските и европските протоколи за третман (NCCN и ESMO) пациентите кои се АLK позитивни треба да се третираат со TKI-инхибитори како што се alectinib (преферабилно), crizotinib, ceritinib или brigatinib. (9, 10)

Crizotinib е прва генерација на целна терапија која се употребува за прволиниски третман на ALK реаранжиран немикроцелуларен белодробен карцином и истиот според III фаза на студијата PROFILE 1014, дал повисок ORR кај овие пациенти во однос на класичната хемотерапија. (13, 14, 15)

Ceritinib и alectinib се втора генерација ALK инхибитори и истите покажале дополнително подобрена антитуморска и интракранијална активност со подобар степен на одговор (ORR) и продолжено време до прогресија (PFS). Ефикасноста и безбедносниот профил на лекот ceritinib се проценети во повеќе клинички студии меѓу кои и фаза 3 студијата ASCEND-4. (16) Лекот brigatinib има добиено регистрација од Европската Медицинска Агенција како монотерапија за третман на возрасни пациенти со ALK позитивен напреднат NSCLC кој е претходно третиран со crizotinib.

Alecensa (alectinib) претставува високоселективен и потентен ALK и RET тирозин киназа инхибитор (TKI). Во претклиничките студии, инхибицијата на ALK тирозин киназата води до блокирање на надолните сигнални патишта вклучувајќи STAT 3 и PI3K/AKT и предизвикува индукција на туморската клеточна смрт (апоптоза).

Две регистрациони фаза 3 клинички студии ја потврдуваат ефикасноста и безбедносниот профил на alecensa како прволиниски третман на ALK позитивен неситноклеточен белодробен карцином, ALEX (интернационална студија) и J-ALEX (студија кај јапонски пациенти). (17, 18, 19)

Супериорноста на Alecensa (alectinib) во однос на crizotinib беше евалуирана во голема споредбена студија (ALEX) во која директно се споредени alectinib во доза од 600 mg два пати дневно и crizotinib 250 mg два пати дневно кај претходно нетретирани со ALK TKI пациенти (IIIB / IV ALK+) со NSCLC. Примарна цел на студијата е преживување без прогресија на болест (PFS) проценето од страна на истражувачот врз основа на критериумите по RECIST, верзија 1.1.

Резултатите на студијата покажаа ненадмината ефикасност за средното преживување без прогресија (mPFS), според проценка на истражувачот и тоа 34.8 месеци со alectinib наспроти 10.9 месеци за crizontinib (HR=0.43 (95% CI: 0.32; 0.58)). Според проценката на независното истражувачко тело, времето до прогресија исто така било значително подолго за пациентите третирани со alectinib наспроти пациентите третирани со crizotinib – 25.7 месеци vs.10.4 месеци.

Alecensa (alectinib) ја поминува крвно-мозочната бариера и затоа има висока активност во централниот нервен систем и конзистентен бенефит кај пациентите со CNS метастази при отпочнување со терапија. Следствено, кај суб-групата на пациенти со верифицирани метастази во CNS пред почетокот на терапијата, mPFS бил 27.7 месеци кај оние кои примале alectinib vs. 7.4 месеци кај оние кои примиле crizotinib (HR=0.35 (95% CI: 0.22; 0.56). Доколку го споредуваме процентот на пациенти со прогресија во CNS, во тек на студијата ALEX, кај 45% од пациентите третирани со crizotinib се развиле мозочни метастази, наспроти само 12% во групата третирана со alectinib. (ORR) Објективна стапка на одговор имало кај 82,9% од пациентите третирани со alectinib, наспроти 75,5% кај пациентите третирани со crizotinib.

Една година после третманот само кај 4.6% од пациентите третирани со alectinib се развиле CNS метастази, наспроти кај 31.5% од пациентите третирани со crizotinib што значи дека аlectinib како лек делува интракранијано и кај пациентите со присутни ЦНС метастази на почетокот, како и на тие кои подоцна ги развиле истите. Воедно, увидено е дека пациентите третирани со alectinib имаат подолготраен одговор во однос на тие третирани со crizotinib, додека вкупното преживување (OS) е истотака подолго кај пациентите третирани со alectinib.

Несаканите ефекти од степен 3-5 како и ефектите кои бараат редукција на дозата или прекин на терапијата се помалку застапени кај примената на alectinib.

Заклучок на презентацијата на новите податоци за ефикасноста и безбедноста од ALEX студијата на конгресот на ASCO 2018 беше дека alecensa (600mg два пати дневно) покажа супериорна ефикасност во однос на crizotinib (PFS HR 0.43, средно 34.8m ALC vs 10.9m CZ) кај нетретирани ALK+ NSCLC, без разлика на постоењето на CNS метастази пред почетокот на третманот, како и позитивна и долготрајна толерабилност кон третманот и покрај пролонгираното време на третман, што ја потврдува alecensa како нов третмански стандард кај оваа група на пациенти. Истиот став недвојбено се рефлектира и во европоските и светските препораки.

Лекот Alecensa (alectinib) во препораките на NCCN е посочен како претпочитана опција за прволиниски третман на ALK позитивен NSCLC (категорија 1) во однос на останатите TKI инхибитори од прва и втора генерација. (9)

Според ESMO препораките, кај пациентите со CNS метастази, прволиниски третман со ALK TKIs се смета за ефективен и alectinib или ceritinib се препорачани опции. Додека ceritinib претставува подобра третманска опција во однос на хемотерапијата и претставува подобра опција од crizotinib, Alecensa (alectinib) е докажано подобра третманска опција од хемотерапија и crizotinib (со ниво на доказ I, A). (10)

Овој лек подлежи на дополнително следење. Со тоа се овозможува брзо откривање на нови информации за безбедноста на лекот. Од здравствените работници се бара да пријават секаква сомнителна несакана рекација од овој лек.

Автор на текстот: Д-р Спец. Зоран Атанасов

References

  1. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide GLOBOCAN 2018
  2. Malvezzi M, Carioli G, Bretuccio P et al. Europian cancer mortality predictions for the the year 2017, with fucus on lung cancer. Ann Oncol 2017;28:1117-1123
  3. Jemal A, Ward EM, Johnson CJ et al.Annual Report to the Nation on the Stastus on Cancer 1975-2014, Featuring Survival. J.Natl Cancer Inst 2017; 109;djx0130
  4. Jamal A, Bray F, Center MM et al. Global Cancer Statistics CA Cancer J Clin 2011;61:69-90
  5. Forman D, Brey F, Brewster D.Cancer Incidence in Five Cintinets Lyon:IARC Press 2-13
  6. McCarthy W, Meza R, Jeon J, Moolgavkar S Chapter 6:lung cancer in never smokers :epidemiology and risk prediction models. Risk Anal 2012;32 (Supplement1):S69
  7. Toh CK, Gao F, Lim WT et al. Never smokers with lung cancer:epidemiologic evidence of a distinct disease entity. J Clin Oncol 2006;24:2245-2251
  8. Couraud S, Souquet PJ, Paris C et al. BioCAST/IFCT-1002:epidemiological and molecular features of lung cancer in never smokers. Eur Respir J 2015;45:1403-1414
  9. NCCN Clinical Practice guidelines on Oncology Non-Small Cell Lung Cancer version 2.2019 – November 21, 2018
  10. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018
  11. Tsao M, Hirsch F,, Yatabe Y. IASLC Atlas of ALK and ROS 1 Testing Lung Cancer, Second Edition.Eurora CO:IASLC 2016
  12. Debb KK, Homan CM, Risch NF et al. Routine clinical mutation profilling NSCLC using next generation sequencing. Arch Pathol Lab Med 2015;139:913-921.
  13. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer:updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012;13:1011-1019
  14. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Affect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective Kancet Oncol 2011;12:1004-1012
  15. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemiotherapy in ALK-positive lung cancer. N Eng J Med 2014;371:2167-2177
  16. Soria JC, Tan DSW, Chiari R et al. First line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small cancer(ASCEND-4):a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017;389:917-929
  17. Hida T, Niokihara H, Kondo M et al. аlectinib versus crizotinib in patients with ALK positive non-small cell lung cancer(J-ALEX):an open label, randomised phase 3 trial. Lancet 2017;390:29-39
  18. Camidge DR. Updated efficasy and safety data fron the global phase III ALEX study of аlectinib(ALC) vs crizotinib(CZ) in untreated advanced ALK +NSCLC J Clin Oncol 2018;35(Suppl):9064
  19. Solange P, et al. аlectinib versus crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2017; 377:829-838

Одговори

Вашата адреса за е-пошта нема да биде објавена. Задолжителните полиња се означени со *