Стандарден третман на пациенти со оваријален карцином со лекот Avastin® (bevacizumab)

Карциномот на овариумите е редок тип на карцином кај жените, кој е многу агресивен и со лоша прогноза.

Овој тип на карцином е на осмо место по зачестеност, но како причина за смртност кај жените заболени од карцином на петто место. Скоро 70-75% од дијагностицираните карциноми на овариумите се откриваат веќе во повисоки стадиуми на болеста (III и IV), поради што 5 годишното преживување е од околу 28% (Baldwin 2012).

Третманските можности во лекувањето на овој тип на карцином ги вклучуваат хируршката ресекција по што би следела хемотерапија која вклучува Platina и Taxani. Рецидив на болеста се јавува кај повеќе од 75% од жените кои ќе одговорат на адјувантната хемотерапија (Neijt 2000, Perren 2011).

Третманот кој би следел по појавата на рецидив на болеста е со палијативна цел за подобрување на квалитетот на живот и продолжување на преживувањето. Времетраењето од завршувањето на адјувантната хемотерапија до појавата на рецидив на болеста (интервалот без Платина) е предиктивен фактор за субсеквентната сензибилност на хемотерапијата со платина.

Доколку временскиот период на појавување на рецидив е подолг од 6 месеци зборуваме за болест сензибилна на платина. Во спротивно, доколку овој период е пократок од 6 месеци тогаш се работи за резистентна болест на платина и лекувањето би продолжило со монохемотерапија со липозомален пегилиран doxorubicin, (DLP), paclitaxel, topotecan, или Gemcitabine.

Времетраењето на одговорот на нова линија на хемотерапија секогаш е подолг кај пациентки со платина сензибилна болест и е присутно кај над 30% пациентки со траење од околу 8 месеци. Кај пациентки со резистентна болест одговор на хемотерапија се движи околу 10-15% со времетраење и пократко од 6 месеци.

Многу клинички студии поддржани од NCI како и GOG ги испитувале хемотерапевтските протоколи, различните методи на циторедуктивната хирургија, се со цел изнаоѓање на ефикасни стратегии за превенција на рецидвите кај ова заболување. Со оглед на познатиот податок дека ангиогенезата е еден од фундаменталните  механизми одговорни за прогресија на болеста, повеќе фаза три студии ја испитувале ефикасноста на Bevacizumab (anti VEGF) во комбинација со хемотерапијата во лекување на оваријалниот карцином. Според податоците од литературата, експресијата на VEGF факторот е во директна корелација со степенот на проширеноста на болеста, со преживувањето без прогресија и вкупното преживување.

Bevacizumab (Avastin*) е хумано моноклонално антитело кое се врзува за VEGF (васклуларниот еднотелен фактор во циркулацијата) и на тој начин го инхибира поврзувањето на VEGF за рецепторите на површината на ендотелните клетки (VEGFP-1 I VEGFP-2). Со неутрализирањето на активноста на VEGF се намалува васкуларизацијата на туморот а со тоа се инхибира неговиот раст.

Фаза III клиничките студии AURELIA , OCEANS I GOG -0213 ја испитувале ефикасноста на Bevacizumb во комбинација со хемотерапија кај платина резистентни и платина сензитивни рекурентни оваријални карциноми.

AURELIA студијата е првата фаза III студија која ја испитувала ефикасноста на Bevacizumb во комбинација со хемотерапија. Испитувани се вкупно 361 пациентки со напреднат платина-резистентен оваријален карцином (прогресија на болеста се јавила за помалку од 6 месеци), рандомизирани 1:1.

Едната група примала хемотерапија по избор на онкологот (липозомален doxorubicin, неделен paclitaxel или topotecan) во комбинација со Bevacizumab (10мг/кг на две недели или 15мг/кг на три недели). Втората група примала само хемотерапија се до прогресија на болеста или до појава на токcичност. Примарната цел на студијата е времетраењето без прогресија на болеста (PFS spored RECIST kriteriumite). Секундарната цел на студијата е објективниот одговор (ORR), вкупното преживување (OS).

Резултатите добиени од оваа студија покажале дека PFS кај пациентките лекувани со Bevacizumab во комбинација со хемотерапија изнесува 6.8 месеци наспроти 3.4 месеци кај пациентките лекувани само со хемотерапија. Средно вкупно преживување 16.6 месеци во групата Bevacizumab/хемотерапија наспроти 13.3 месеци кај пациентките лекувани само со хемотерапија (J Clinical Oncol., 2014)

  • Median PFS: 6.8 months (95% CI, 5.6–7.8) with Avastin plus chemotherapy vs 3.4 months (95% CI, 2.1–3.8) with chemotherapy alone.
    • Hazard ratio (HR)=0.38 (95% confidence interval [CI], 0.30–0.49), P<0.0001
  • ORR: 28% (n=142 [95% CI, 21%–36%]) with Avastin plus chemotherapy vs 13% (n=144 [95% CI, 7%–18%]) with chemotherapy alone. The number of patients with measurable disease at baseline was 142 in the Avastin plus chemotherapy arm and 144 in the chemotherapy alone arm
  • Avastin plus chemotherapy demonstrated
    • A 62% reduction in the risk of disease progression vs chemotherapy alone
    • Doubled median PFS vs chemotherapy alone (6.8 vs 3.4 months)

(Avastin-hcp.com, 2018 https://www.avastin-hcp.com/indications/ovar/efficacy-data.html)

Според добиените резултати од фаза III AURELIA студијата во ноември 2014 година (Американска агенција за храна и лекови) FDA го одобрува Bevacizumab во комбинација со хемотерапија за лекување на пациентки со платина резистентна рекурентна болест.

OCEANS студијата е фаза III рандомизирана слепа и плацебо контролирана студија која ја компарира хемотерапијата (Gemcitabine/Carboplatin) наспроти истата хемотерапија во комбинација со Bevacizumab. Студијата е отпочната во 2007 година и вклучува 487 пациентки со рекурентен платина резистентен оваријален карцином кои не се лекувани по појавата на рецидив на болеста.

Пациентките се рандомизирани во две групи. Едната група пациентки примала хемотерапија (GC) на три недели до вкупно 6 циклуси, а втората истата хемотерапија во комбинација со Bevacizumab (15mg/kg) или плацебо на три недели вкупно 6 циклуси, следено со доза на одржување со Bevacizumab или плацебо се до прогресија на болеста. Резултатите добиени од студијата покажале дека со додавањето на Bevacizumab на хемотерапијата кај пациентки со рекурентна платина сензитивна оваријална болест се намалува ризикот од прогресија на болеста.

Средниот слободен период без прогресија на болеста е 12.4 месеци во групата на пациентки со Bevacizumab наспроти 8.4 месеци во плацебо групата. Објективниот одговор е статистички сигнификантно поголем во групата со Bevacizumab 78.5% компариран со плацебо групата 57.4%. Финалните резултати во однос на преживувањето во Bevacizumab/хемотерапија групата изнесува 33.6 месеци наспроти плацебо групата 32.9 месеци HR 0.95 p=0.65 (J.Clin Oncology 2012).

OCEANS study: PFS results in patients with psOC who have not received prior chemotherapy in the recurrent setting or prior Avastin treatment
Median PFS: 12.4 months with Avastin plus chemotherapy vs 8.4 months with placebo plus chemotherapy

  • Hazard ratio (HR)=0.46 (95% confidence interval [CI], 0.37–0.58), P<0.0001
  • Objective response rate (ORR): 78% with Avastin plus chemotherapy vs 57% with placebo plus chemotherapy (P<0.0001)
  • OS: OS was not significantly improved with the addition of Avastin to chemotherapy (HR=0.95 [95% CI, 0.77–1.17]

(Avastin-hcp.com, 2018 https://www.avastin-hcp.com/indications/ovar/efficacy-data.html

GOG-0213 е уште една фаза III рандомизирана студија која ја испитува ефикасноста на Bevacizumab кај пациентки со платина сензитивен рекурентен карцином кој претходно не е лекуван. Во студијата биле вклучени 674 пациентки кај кои е дијагностицирана платина сензитивна рекурентна болест. Во едната група 337 пациентки биле лекувани со хемотерапија Carboplatin/Paclitaxel, а во втората група 377 пациентки се лекувани со истата хемотерапија во комбинација со Bevacizumab. Резултатите покажале лесно повисоко средно преживување на пациентките во групата со Bevacizumab 42.2 месеци (95%CI,37.7-46.2), наспроти 37.3 месеци (32 .6 -39.7) (Lancet Oncol 2017).

GOG-0213 study: OS results in patients with psOC who have not received more than 1 prior chemotherapy regimen
Median overall survival (OS): 42.6 months with Avastin plus chemotherapy vs 37.3 months with chemotherapy alone·Hazard ratio (HR)=0.84 (95% confidence interval [CI], 0.69–1.01 [IVRS]); HR=0.82 (95% CI, 0.68–0.996 [eCRF])

GOG=Gynecologic Oncology Group; psOC=platinum-sensitive ovarian cancer; IVRS=interactive voice response system; eCRF=electronic case report form.

  • Median progression-free survival (PFS): 13.8 months with Avastin plus chemotherapy vs 10.4 months with chemotherapy alone (HR=0.61 [95% CI, 0.51–0.72] [IVRS])
  • Objective response rate (ORR): 78% with Avastin plus chemotherapy vs 56% with chemotherapy alone

(Avastin-hcp.com, 2018 https://www.avastin-hcp.com/indications/ovar/efficacy-data.html

Како резултат на добиените резултати од OCEAN и GOG-0213 студиите FDA го одобрува во декембри 2016 година Bevacizumab за третман на платина сензитивни рекурентни оваријални карциноми во комбинација со хемотерапија Carboplatin/Paclitaxel или Carboplati/Gemcitabin, по што би следел Bevacizumab  како доза на одржување.

Имајќи ги во предвид охрабрувачките резултати добиени со додавањето на Bevacizumab на хемотерапијата при лекување на рекурентен оваријален карцином, студијата GOG-0218 е отпочната со цел утврдување на ефикасноста на Bevacizumab во комбинација со хемотерапија како up-front третман кај оваријален карцином стадиум III и IV.

GOG-0218  е фаза три двојно слепа плацебо контролирана студија која ја испитува ефикасноста на прва линија хемотерапија во комбинација со конкурентен Bevacizumab и без конкурентен Bevacizumab, следена со Bevacizumab за одржување кај напреднати стадиум на оваријален карцином. Во студијата се вклучени 1873 пациентки со дијагностициран оваријален карцином со претходно остварена некомплетна ресекција ST III или ST IV.

Пациентките се рандомизирани во три групи:

–          едната група примала Carboplatin (AUC6)/Paclitaxel 175mg/m2 1-6 циклуси на три недели конкурентно со плацебо (2-22 циклуси),

–          втората група пациентки примала Carboplatin AUC/Paclitaxel со Bevacizumab (15mg/kg) на три недели од 2-6 циклуси по што следи плацебо (2-22 циклуси),

–          третата група пациентки примала хемотерапија Carboplatin/Paclitaxel на три недели конкурентно и по завршувањето на хемотерапијата Bevacizumab (2-22 циклуси).

Резултатите по направен пресек на следење по 18 месеци покажале среден период без прогресија 18.2 месеци во групата на пациентки лекувани со хемотерапија и Bevacizumab по што следи Bevacizumab како монотерапија, наспроти 12 месеци кај пациентките лекувани само со хемотерапија.

In the GOG-0218 study, median PFS with Avastin plus chemotherapy followed by single-agent Avastin was 18.2 months vs 12.0 months with chemotherapy alone[1]

  • . Median PFS: 18.2 months in the CP+Avastin→Avastin arm vs 12.0 months in the CP+PBO→PBO arm[1]
    • 38% reduction in the risk of progression in the CP+Avastin→Avastin arm as compared with the CP+PBO→PBO arm (HR=0.62 [95% CI, 0.52–0.75], P<0.0001)[1]
    • The median PFS in the CP+Avastin→PBO arm was 12.8 months vs 12.0 months in the CP+PBO→PBO arm and was not statistically significant (HR=0.83 [95% CI, 0.70–0.98])[1]
  • Median OS: 43.8 months in the CP+Avastin→Avastin arm vs 40.6 months in the CP+PBO→PBO arm (HR=0.89 [95% CI, 0.76–1.05]), and 38.8 months in the CP+Avastin→PBO arm vs 40.6 months in the CP+PBO→PBO arm
  • (HR=1.06 [95% CI, 0.90–1.24])

(Avastin-hcp.com, 2018 https://www.avastin-hcp.com/indications/ovar/efficacy-data.html)

Во јуни/2018 FDA (Food and Drug Administration) го одобрува Avastin (bevacizumab) за третман на пациентки со оваријален карцином стадиум III или IV  во комбинација со carboplatin и paclitaxel  по што следи монотерапија со Bevacizumab.

Bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel is a category 2A option for stage III-IV ovarian cancer per the National Comprehensive Cancer Network® Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) 

ЗАКЛУЧОК

Bevacizumab во комбинација со хемотерапијата покажува сигнификантна ефикасност следејќи ги резултатите од горенаведените  фаза III клинички рандомизирани студии кај оваријален карцином стадиум III-IV и кај рекурентен платина сензитивен и платина резистентен оваријален карцином, поради  што идеално би било кога секоја пациентката со оваријален карцином би имала можност на лекување со Bevacizumab.

Цели на идните истражувања:

  • Откривањето  на предиктиви маркери со цел дефинирање на група пациентки кои би имале поголема корист од третманот со bevacizumab-ot
  • Колку долго би траел третманот со bevacizumab-ot како монотерапија на одржување , дали до прогресија на болеста имајќи ја во предвид токсичноста на болеста
  • Утврдување на фактори кои би биле поврзани со поголема токсичност
  • Клинички студии за утврдување на ефикасноста на комбинирана терапија на bevacizumab –от со новите имунотерапии и таргет терапии.

Автор на текстот: Д-р мед.сци. Славица Кралева

Одговори

Вашата адреса за е-пошта нема да биде објавена. Задолжителните полиња се означени со *