ТЕРАПИЈА НА МЕТАСТАТСКИ HER-2/neu ПОЗИТИВЕН РАК НА ДОЈКА – ESMO ПРЕПОРАКИ

Ракот на дојка е најчесто малигно заболување кај жените. Околу 20% од карциномите на дојка имаат амплификација и/или зголемена експресија на генот за рецепторот на хуманиот епидермален фактор на раст 2 (HER2) кој е одговорен за  пролиферација, инвазија и миграција на малигните клетки што клинички се манифестира со агресивен фенотип и лоша прогноза. Амплификацијата на HER2 генот резултира со клеточен раст и диференцијација преку каскаден пренос на сигналите со активација на MAPK (митоген активиран протеин киназа) и PI3K (фосфоинозитид 3-киназа) патот. Во последните 15 години HER2 рецепторот е една од најзначајните терапевтски цели во лекувањето на ракот на дојка со таргетирана – целна терапија. Herceptin® (trastuzumab) и Perjeta® (pertuzumab) се базични лекови за таква таргетирана терапија. Herceptin® е рекомбинантно хуманизирано IgG1 моноклонално антитело кое делува против рецепторот на HER2 и кое целно се врзува за екстрацелуларниот субдомен IV на HER2 рецепторот со што ја спречува неговата димеризација и на тој начин се инхибира каскадниот пренос на сигналот. Perjeta® е хуманизирано IgG1 моноклонално антитело кое се врзува со HER2 рецепторот на екстрацелуларниот субдомен II и ја блокира неговата хетеродимеризација со другите членови на HER2 фамилијата како HER3, HER1 и HER4. Тоа резултира со дополнителна блокада на MAPK и PI3K патот.

Ефикасноста и безбедноста на pertuzumab заедно со trastuzumab е тестирана во неколку фаза II студии и во фаза III студија (CLEOPATRA) со што денес е нов стандард во прволиниски третман на HER2 позитивен метастатски карцином на дојка. CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab Study (CLEOPATRA; Clinical Trials.gov NCT00567190),  е рандомизирана фаза III студија за клиничка евалуација на ефикасноста и безбедноста на pertuzumab плус trastuzumab плус доцетаксел во споредба со плацебо плус trastuzumab плус доцетаксел кај пациенти со HER2 позитивен метастатски рак на дојка лекувани во прва линија на терапија.1,2,3

Студијата беше рандомизирана, двојно слепа, плацебо контролирана, во фаза III и вклучуваше пациенти со HER2 позитивен метастатски карцином на дојка кои немаат примено хемотерапија или биолошка терапија за нивната метастатска болест. Болните беа рандомизирани во однос 1:1 да примаат pertuzumab плус trastuzumab плус доцетаксел или плацебо плус trastuzumab плус доцетаксел. Примарна цел на студијата беше времето до прогресија на болеста определено врз база на проценката на болеста од страна на независен комитет додека секундарните цели беа: вкупното преживување, времето до прогресија на болеста врз база на проценката на истражувачите, објективниот одговор и сигурноста на терапијата.

Од јануари 2008 год. до јули 2010 год. вкупно се вклучени 808 пациенти од 204 истражувачки центри од 25 земји. Од вкупниот број на пациенти вклучени во студијата 406 пациенти беа рандомизирани да примаат плацебо плус trastuzumab плус доцетаксел (контролна група), а 402 да примаат pertuzumab плус trastuzumab плус доцетаксел (pertuzumab група).

Со средно пратење на болните од 19.3 месеци направена е прва анализа и се објавени добиените резултати. Терапијата со pertuzumab плус trastuzumab плус доцетаксел во споредба со плацебо плус trastuzumab плус доцетаксел сигнификантно го продолжува времето до прогресија на болеста проценето од независен комитет. Средното време до појава на прогресија на болеста се зголемува за 6.1 месец, од 12.4 месеци во контролната група на 18.5 месеци во групата лекувана со pertuzumab (HR 0.62; 95%CI, 0.51-0.75; p<0.001) (Слика1). Со проценка на самите истражувачи, средното време до прогресија на болеста изнесува 12.4 месеци во контролната група и 18.7 месеци во групата лекувана со pertuzumab (HR 0.69; 95%CI, 0.58-0.81; p<0.001).

Слика 1. Средно време до појава на прогресија на болеста

Објективниот одговор е 69.3% во контролната група и 80.2% во групата лекувана со pertuzumab (95%CI, 4.2-17.5; p<0.001).

Врз база на овие резултати денес стандарден прволиниски третман на метастатски HER2 позитивен рак на дојка е комбинација на доцетаксел (хемотерапија) со двете моноклонални антитела Herceptin® и Perjeta®.

Слика 2. Вкупно преживување

И покрај овој голем напредок, кај повеќето болни може да се очекува прогресија на болеста по мал или поголем временски интервал. Во тој момент има потреба од второлиниски третман кој често пати е ограничен заради несаканите ефекти предизвикани од хемотерапијата како на пример миелосупресија од доцетаксел или неуротоксичност од паклитаксел. Тоа го отежнува адекватното понатамошно лекување и може да има негативен ефект на квалитетот на живот на болните. Одлуката за понатамошен третман треба да биде базирана на општата состојба на болниот со цел да се обезбеди подолго преживување, но пред се подобар квалитет на живот. Овој второлиниски третман треба да биде базиран на комбинација на хемотерапија и HER2 блокатор (моноклонално антитело или тирозин киназа инхибитор).

Kadcyla (trastuzumab emtansine т.е T-DM1), е коњугат антитело-лек кој во себе го содржи HER2 антителото trastuzumab и DM1 (дериват на maytensine) со неговата цитотоксична активност како инхибитор на микротубулите. T-DM1 овозможува интрацелуларен транспорт на лекот директно во туморските клетки со HER-2 експресија со што се подобрува терапевтскиот индекс и се минимизира влијанието на лекот на нормалните клетки. Со тоа драстично се намалуваат несаканите ефекти, а со тоа се овозможува подобро толерирање на терапијата од страна на пациентот и секако подобар квалитет на живот во однос на друга потенцијално потоксична терапија.

ТDM-1 се покажа како активна и ефективна терапија кај HER2 позитивниот метастатски рак на дојка.

Фаза 3 рандомизираната студија EMILIA го споредуваше TDM-1 со лапатиниб плус капецитабин (до тогаш стандардна второлиниска терапија) кај 991 пациент со документирана прогресија на локално напреднат или метастатски HER2 позитивен рак на дојка претходно лекуван со таксани и trastuzumab.4 Според резултатите, TDM-1 беше подобар во споредба со  лапатиниб плус капецитабин во однос на времето на преживување без прогресија на болеста (9,6 месеци со TDM-1 и 6,4 месеци со лапатиниб плус капецитабин; p<0,001) (Слика 3.), вкупното преживување (30,9 vs 25,1 месеци; p<0,001) (Слика 4.) и вкупната стапка на одговор (43,6% vs 30,8%; p<0.001). Овој бенефит е постигнат со значајно помала токсичност на TDM-1 во однос на комбинацијата лапатиниб плус trastuzumab.

Слика 3. Преживување без прогресија

Слика 4. Вкупно преживување

После овие резултати стандарден второлиниски третман на HER2 позитивен метастатски рак на дојка претходно лекуван со таксани и trastuzumab е ТDM-1 (Kadcyla).

Врз база на овие резултати третите ESO-ЕSMO интернационални консензус препораки за HER2 позитивен метастатски рак на дојка се: во прва линија комбинација на хемотерапија со trastuzumab (Herceptin) и pertuzumab (Perjeta) и после прогресија во втора линија T-DM1 (Kadcyla) без разлика дали се работи за HER2 позитивен – хормон зависен метастатски рак на дојка (Слика 5) или HER2 позитивен – хормон независен метастатски рак на дојка (Слика 6).

Слика 5. Третман на естроген рецептор (ER)-позитивен / HER2 позитивен напреднат карцином на дојка

Слика 6. Третман на естроген рецептор (ER)-негативен / HER2 позитивен напреднат карцином на дојка

Препораките на третиот ESO-ЕSMO интернационален консензус за метастатски рак на дојка можете да ги погледнете во целост на веб страницата на ESMO (http://www.esmo.org/Guidelines/Breast-Cancer/3rd-ESO-ESMO-International-Consensus-Guidelines-for-Advanced-Breast-Cancer-ABC-3)5, а препораките за третман на HER2-позитивниот напреднат карцином на дојка се сумирани во секцијата 3. Подолу е краток преглед на препораките кои се однесуваат на третманот со Herceptin® (trastuzumab), Perjeta® (pertuzumab) и Kadcyla® (T-DM1) според степенот базиран на доказ.

1А – Стандардната терапија од прва линија за пациенти кои претходно не биле лекувани со анти-HER-2 терапија е комбинација на хемотерапија + trastuzumab и pertuzumab, бидејќи се докажа дека оваа комбинација е супериорна во споредба со хемотерапија + trastuzumab во однос на вкупното преживување кај оваа популација.

1А – За пациенти претходно третирани [(нео) адјувантен третман)] со анти-HER-2 терапија, комбинацијата на хемотерапија + trastuzumab и pertuzumab е важна опција за терапија во прва линија. Вакви пациенти (88) биле третирани во клиничката студија CLEOPATRA и кај сите имало интервал без trastuzumab > 12 месеци.

(против употреба) – Во моментов нема податоци кои ја поддржуваат употребата на двојна блокада со trastuzumab + pertuzumab и хемотерапија по ​​прогресија на болест (односно продолжување на двојната блокада по прогресија).

Експертско мислење – Кај пациент со HER-2 позитивен метастатски карцином на дојка, претходно нетретиран со комбинацијата на хемотерапија + trastuzumab + pertuzumab, прифатливо е да се користи овој третман по првата линија.

1A – По првата терапевтска линија базирана на trastuzumab, T-DM1 обезбедува супериорна ефикасност во однос на другите терапии базирани на HER-2 во 2-та линија (наспроти lapatinib + capecitabine) и пошироко (наспроти третман по избор на лекар).

1Б – Сите пациенти со HER-2 позитивен метастатски карцином на дојка кои имаат рецидив по адјувантна или метастатска анти-HER-2 терапија, треба да се земат во предвид за понатамошна HER-2 блокада, освен во случај на контраиндикации. Изборот на анти-HER-2 агенсот ќе зависи од достапноста во земјата, специфичната анти-HER-2 терапија која претходно била администрирана кај пациентот и интервалот до релапс.

Библиографија:

  1. Baselga J e al. NEJM 2012; 366:109-119.
  2. Swain SM et al. Lancet Oncol 2013; 14:461-471.
  3. Swain SM et al. NEJM 2015; 372:724-734.
  4. Verma S. et al. NEJM 2012; :1783-1791.
  5. Cardoso F. et al. Ann Oncol 2017; 28:16-33.

Автор на текстот: Проф. Др. Петар Стефановски

 

Одговори

Вашата адреса за е-пошта нема да биде објавена. Задолжителните полиња се означени со *